O Guia nº 08 da ANVISA publicado em 2018, que contempla o entendimento da Agência sobre as práticas mais reconhecidas com relação a procedimentos, rotinas e métodos de investigação de resultados fora de especificação, adequados ao cumprimento do requisito técnico (Art. 292, seção I da RDC 17 de 2010).

Desde a publicação da RDC 17 (abril/2010) a ANVISA vem cobrando das indústrias a respeito do tema, resultado fora de especificação (FDE), ou mais conhecido como OOS (Out of specification), porém, as empresas sabem pouco sobre o tema. As indústrias multinacionais acabaram saindo na frente, pois seguem os Guias do FDA, mas as indústrias nacionais tiveram que se ajustar para cumprir o requisito regulatório, mesmo que sem muita informação da Agência Nacional.

Quais as orientações mais importantes que o Guia nos traz?

• Como investigar o evento;
• As responsabilidades do pessoal do laboratório e de outros departamentos (garantia da qualidade, produção, pesquisa e desenvolvimento, engenharia e manutenção), quando aplicável;
• A definição de fases da investigação;
• Os testes e amostragens adicionais que podem ser necessários;
• A extrapolação das investigações para fora das instalações laboratoriais;
• Como fazer a avaliação final dos resultados.

Qual é a aplicação do FDE – Resultado Fora de Especificação?

Sua aplicabilidade vai além da análise de produto terminando, inclui também:

• Testes para liberação de matérias-primas, materiais de embalagem, intermediários, materiais de partida, produtos a granel e terminados de medicamentos, insumos farmacêuticos ativos (IFA), e excipientes farmacêuticos;
• Testes de controle em processo – se utilizados para cálculo de rendimento ou para decisão sobre o lote, exceto resultados fora de especificação obtidos durante o ajuste de equipamentos e dispositivos;
• Resultados de estudos de estabilidade de produtos terminados de medicamentos, insumos farmacêuticos ativos (IFA) e excipientes farmacêuticos; e
• Resultados fora de especificação em amostras de retenção de lotes (testados em decorrência de investigação).

Mas o que é FDE – Resultado Fora de Especificação?

Um resultado fora de especificação é quando se obtém um resultado acima ou abaixo da especificação informada no registro do produto.

De acordo com este Guia, este resultado pode ser obtido durante análise laboratorial e/ou também durante o controle em processo do produto.

Os produtos fora das especificações não devem ser liberados para a comercialização ou uso. 

Agora que já sabemos o que é um resultado fora de especificação, o que fazer quando ele aparecer?

De acordo com a legislação vigente, quando um resultado FDE é obtido, o mesmo deve ser imediatamente investigado para determinar a causa raiz, ações corretivas e preventivas, por meio de procedimento aprovado.

Mas o que é imediatamente? De acordo com as práticas de mercado, o usual é a abertura do formulário de investigação em até 24 h.

Vale lembrar! Mesmo que a empresa adote uma política de sempre rejeitar o lote com resultado FDE, a abertura de investigação é requerida, para avaliar se o resultado está associado a outros lotes do mesmo produto ou mesmo de produtos diferentes.

A rejeição de um lote não justifica a NÃO abertura de investigação.

Vamos ao passo a passo (fases) de uma boa investigação

A investigação deve ser iniciada imediatamente a detecção do resultado FDE, a mesma deve ser aprofundada, imparcial, bem documentada e com embasamento técnico.

Quando detectado um resultado FDE, devem ser preservados as soluções, os reagentes e os materiais (por exemplo, vidrarias, filtros etc), os registros da preparação destes compostos, dos instrumentos utilizados e dos analistas envolvidos com a análise, até o final da investigação.

De acordo com o Guia nº 8, figura 1, a investigação é dividida em fases.

Fase I

Fase de avaliação da exatidão dos resultados, esta fase pode ser dividida em fase Ia e Ib.

Fase Ia

Nesta fase a investigação fica sob a responsabilidade do analista, é o momento de avaliar a ocorrência de erros óbvio, tais como:

• Queda de energia;
• Falha no equipamento;
• Outros erros detectados pelo analista antes da geração dos dados;

Nesta fase, também é possível verificar erros na execução dos testes, tais como:

• Derramamento de amostras;
• Transferência incompleta de amostras;
• Crescimento de microrganismos em placa de Petri armazenadas fora de locais e condições apropriados;
• Falta de controles positivos ou negativos;

Também faz parte desta fase, a verificação de erros detectados na revisão do analista ou supervisor do laboratório, como por exemplo, a revisão dos cálculos e parâmetros incorretos utilizados na análise.

Todos os erros confirmados devem ser registrados/documentados para manter a rastreabilidade da análise.

Nesta fase, o analista pode interromper a continuidade de análise, a qual tenha detectado um erro óbvio. Na maioria das empresas, a interrupção da análise deve ser autorizada pelo supervisor ou cargo equivalente, e está autorização é bem visto pelas agências reguladoras.

Se não for confirmada a causa do erro, em nenhuma das condições acima, a investigação deve continuar, seguir para fase Ib.

Fase Ib

Nesta fase, precisa de um trabalho conjunto do analista e o supervisor. Deve-se focar nos dados brutos, tais como:

• Nas revisões de dados sobre os equipamentos;
• Materiais (vidrarias, filtros, reagentes);
• Procedimentos;
• Métodos de análises;

Para nortear a investigação, um check list pode ser utilizado, e os itens mínimos devem ser verificados:

• O método analítico executado é a versão aprovada/vigente;
• A validação ou adequabilidade do método analítico executado;
• A amostragem foi realizada conforme procedimento aprovado/vigente. Se registro está disponível, se foi armazenado e transportado de forma correta;
• A integridade das amostras relacionada à estanqueidade do fechamento dos recipientes e ao seu armazenamento temporário;
• Os registros de preparação de meio de cultura e reagentes;
• Os prazos de validade de solução, meios de cultura e reagentes;

• A quantidade de passagens/gerações e a rastreabilidade das cepas de microrganismos padrões;
• Os dados brutos encontrados em todas as etapas da análise, por exemplo, cromatogramas e espectrogramas. A verificação deve buscar a identificação de dados anormais ou suspeitos;
• Os cálculos derivados dos dados brutos e a integridade dos dados. Deve-se incluir nessa verificação a ausência de alterações indevidas nos dados registrados pelos sistemas automatizados (integridade dos dados);
• As calibrações dos instrumentos, seus registros e se os procedimentos de calibração foram realizados apropriadamente;
• As qualificações e os registros de uso de equipamentos utilizados;
• Os livros de registros dos equipamentos e confirmação do desempenho e o uso dos instrumentos designados no procedimento de análise;
• A adequabilidade do sistema;
• O treinamento e a qualificação do analista no método;
• O desempenho do método, ou seja, a concordância do resultado encontrado com o resultado esperado, com base nos dados de validação e dados históricos;
• Os dados de identificação e de qualidade dos padrões de referência (e sua caracterização quando aplicável), padrões de trabalho, soluções reagentes, solventes e outras substâncias utilizadas. A verificação deve buscar dados da validade, especificações, aparência, condições de armazenamento e qualquer outra de suas especificações de controle de qualidade (por exemplo: pré-tratamento como dessecação, correção de teor etc.);
• Limpeza e armazenagem correta dos recipientes, vidrarias e utensílios utilizados na amostragem e na análise;

• Indícios de contaminação da amostra. Por exemplo: a amostra permaneceu aberta ou abandonada; o sistema de insuflamento e exaustão são adequados e estavam funcionando corretamente no momento da amostragem e se houve compartilhamento de utensílios;
• Histórico de problemas relacionados ao ensaio em questão;
• Desvios das condições ambientais relacionadas à temperatura, umidade ou incidência luminosa durante o ensaio;
• Verificação dos dados de lotes que estavam sendo analisados em conjunto; e
• Outras atividades que ocorreram durante o teste e que poderiam interferir no resultado.

Condições adicionais devem ser consideradas e investigadas caso o teste fora da especificação seja microbiológico. Assim, deve-se verificar:

• Se a aparência do meio de cultura nas placas amostrais utilizadas está de acordo com o esperado;
• A localização ou disposição das colônias nas placas e nas áreas de contato amostradas;
• Se o meio de cultura está uniforme e íntegro sobre a placa ou há rachaduras ou outros sinais de degradação;
• A ocorrência de contaminação em outras amostras ou em outros testes realizados na sequência do teste que disparou o evento investigado. Deve-se considerar inclusive os resultados de monitoramento ambiental no período considerado;
• Se os controles negativos e positivos estão de acordo com o esperado;
• Se os meios de culturas e/ou reagentes utilizados estavam corretos e a sua armazenagem antes do uso;
• A integridade do recipiente contendo a amostra;
• As condições de armazenamento da amostra desde a amostragem até o uso no teste;
• Se o tempo entre a amostragem e a realização do teste estava dentro do tempo suportado pelos estudos prévios;
• Se as condições de incubação foram satisfatórias; e
• Se o microrganismo isolado e identificado, motivo do resultado fora de especificação, pode auxiliar na investigação da causa raiz.

Nesta fase o analista deve ser entrevistado para confirmar o seu conhecimento no método executado, também identificar erros que o mesmo deveria ter informado ao supervisor previamente.

Sempre que possível, evidencie as amostras e todo o material com fotografias.

Atenção: erros laboratoriais evidencia problemas de treinamento inadequado, à manutenção precária e calibração imprópria de instrumentos.

Caso a investigação conclua um erro no laboratório, os resultados FDE devem ser invalidados, e as análises repetidas. Caso não haja evidência clara de erro laboratorial, a investigação deve prosseguir para próxima fase.

Fonte: Telstar

Perceber, durante o expediente, que algo não anda bem com uma câmara fria evita uma perda considerável de matéria-prima e serve de alerta para os seus responsáveis. Este foi o motivo principal pelo qual a LC Bolonha Ingredientes, empresa paranaense com 30 anos de atuação no ramo de ingredientes para a indústria alimentícia, começou a usar o gerenciamento remoto como aliado para monitorar suas instalações. Em 2014 a empresa teve o primeiro contato com o Sitrad, sistema da Full Gauge Controls, instalado em uma das suas câmaras frias. Três anos depois, quando enfrentaram falha em um freezer que continha mercadorias de alto valor agregado, novamente a opção foi recorrer ao software. O objetivo foi garantir a segurança do maquinário e especialmente dos produtos armazenados.

A equipe da Girelli Refrigeração, empresa de Curitiba com mais de 15 anos de experiência na comercialização e suporte técnico em refrigeração, foi a responsável pela instalação dos equipamentos. Para o projeto mais recente, implementado no início deste ano, foram utilizados 24 controladores MT-543E plus (monitorando os congelados) com sensores PT-100 (que podem ser aplicados em temperaturas entre –99oC e 300oC), além de dois TC900E Log. “Temos um ingrediente, por exemplo, que precisa ser mantido a 45 graus negativos para garantir sua integridade, e por essa temperatura tão baixa, o trabalho feito pelos freezers é muito grande, podendo haver perda na sua eficiência após um período de tempo e comprometimento dos produtos”, destaca o diretor comercial da LC Bolonha, Luiz Célio Bolonha Júnior. Por isso, o papel do monitoramento a distância é de extrema importância para a empresa, que conta com 28 pontos sendo supervisionados 24 horas, além de espera para expansão.

A equipe de tecnologia da LC Bolonha é a responsável por supervisionar todos os dados coletados. Para Luiz Célio, o maior benefício trazido pelo gerenciamento remoto é a rapidez de resposta, pois assim que um alarme é emitido já é possível verificar a origem do problema e solucioná-lo imediatamente. “Tivemos ocorrências em finais de semana, com a temperatura subindo além dos parâmetros estabelecidos, e o Sitrad nos permitiu uma ação rápida, para evitarmos danos às mercadorias”, ressalta. Para a empresa, o suporte prestado pela equipe da Full Gauge Controls e da Girelli Refrigeração, e a facilidade de instalação e operação do software, também são benefícios importantes e que fizeram a diferença na escolha pela ferramenta. O download do sistema pode ser feito gratuitamente (em www.sitrad.com.br) e não há custo para utilização. Para acessar as informações, basta contar com um dispositivo (tablet, computador ou celular) conectado à Internet. Assim, o usuário tem o controle total na palma da sua mão, podendo verificar os dados e corrigir parâmetros, com segurança, a qualquer hora e de qualquer lugar do mundo, o que resulta em uma garantia de tranquilidade para os gestores e qualidade para os consumidores.